结直肠癌是全世界最常见的一种消化道恶性肿瘤。随着国民生活程度的进步和生活方式的转变，结直肠癌的发病率和死亡率正呈现出逐年上升的态势，中国成为全球结直肠癌每年新发病例最多的国家。目前，治疗结直肠癌次要依托手术切除肿瘤结合放、化疗辅助等手腕。从结直肠癌的致病机制以及影响疾病进程的遗传、表观遗传、代谢等要素出发，寻求新的诊断方法、药物靶点和预后干涉手腕非常必要。

       复旦Z6尊龙官网入口余巍课题组长期从事去乙酰化酶sirtuins家族调控衰老以及肿瘤代谢相关疾病的分子机制研讨。继2017年在《美国科学院院报》（PNAS）上发表关于SIRT1呼应氧化应激调控酪氨酸tRNA合成酶的工作后，余巍研讨团队此次又揭示了sirtuins家族另一重要成员SIRT3调理肿瘤代谢的作用机制。

       研讨人员发现，线粒体次要去乙酰化酶SIRT3在葡萄糖饥饿的状况下，能直接结合一碳单位代谢通路中一个关键代谢酶-丝氨酸羟甲基转移酶2（SHMT2），并能去除SHMT2 K95的乙酰化修饰，波动SHMT2的细胞内表达以及维持SHMT2的高活性。SHMT2次要担任细胞内丝氨酸和甘氨酸的互相转换，高活性的SHMT2能协助细胞抵抗线粒体的活性氧压力，并保证细胞内生物大分子的供应从而满足癌细胞快速增殖的需求。

图1. 模式图（低葡萄糖促进SIRT3去乙酰化SHMT2，协助提供细胞快速增殖需求的氨基酸；

高葡萄糖导致高度乙酰化的SHMT2，进入溶酶体降解，抑制细胞快速增殖）

      研讨人员在结直肠癌病人样本中发现，SIRT3和SHMT2协同高表达，相应地SHMT2 K95的乙酰化程度低。高表达SIRT3或SHMT2的结直肠癌病人术后总存活率低，预后差。对SHMT2 K95的乙酰化修饰促进了E3连接酶TRIM21的结合，并导致乙酰化的SHMT2经过K63多聚泛素依赖的大自噬途径降解。这种修饰也减弱了结直肠癌细胞的增殖速率和成瘤才能。在诱导的小鼠肠炎模型中，Sirt3基因的缺失明显降低小鼠小肠的肿瘤大小和数量。免疫组化染色表明Sirt3 敲除小鼠的肿瘤细胞中SHMT2的表达量明显减少。本研讨还对SHMT2渐变体进行了结构解析，发现SHMT2 K95渐变成R/Q则毁坏了SHMT2残缺的功能性四聚体结构，从而降低了其对底物丝氨酸的亲和，降低酶的活性。此研讨揭示了SIRT3-SHMT2调控轴在结直肠癌发生中发挥的作用，为开发靶向SIRT3-SHMT2调控轴治疗结直肠癌的靶向药物提供了坚实的理论基础。

Antibody specific to SHMT2 K95Ac was prepared commercially from immunizing rabbits at Shanghai Youke Biotechnology